Glucagon like peptide-1 (GLP-1)est une hormone sécrétée par l'intestin, qui peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique-et pénétrer dans notre centre de commande cérébral pour supprimer l'appétit ; D’autre part, il peut agir sur les muscles lisses du tractus gastro-intestinal et du système nerveux périphérique, en ralentissant la vidange gastrique et en augmentant la durée de séjour des aliments dans l’estomac. Cela aide non seulement à atténuer les fluctuations de la glycémie, mais améliore également la satiété. En conséquence, le GLP-1 est devenu une cible phare dans le domaine de la perte de poids, réalisant une intégration à la fois interne et externe. Ces dernières années, les agonistes des récepteurs GLP-1 qui imitent le GLP-1 naturel ont acquis une large reconnaissance dans le domaine de la perte de poids.
Pendant ce temps, une autre hormone intestinale,peptide de libération de type insuline-glucodépendant (GIP), est également considéré comme un objectif potentiel de perte de poids, apparaissant généralement comme un « assistant » du GLP-1. La co-activation des récepteurs GIP et GLP-1 peut jouer un rôle synergique dans le contrôle du poids, par exemple en Chine, l'agoniste approuvé du double récepteur GLP-1/GIP Tirzépatide en poudrepeut atteindre une perte de poids allant jusqu'à 21%. Cependant, bien que l'effet de perte de poids soit soutenu par l'utilisation du Tirzépatide, de nombreux mystères subsistent sur le mécanisme synergique du GIP en raison de notre compréhension incomplète de celui-ci.
Quels sont les avantages des doubles agonistes des récepteurs GLP-1/GIP ?
La recherche traditionnelle suggère que les agonistes doubles des récepteurs GLP-1/GIP (tels que la poudre de terzapitide API) présentent une excellente perte de poids et une amélioration métabolique, principalement en raison de leur triple mécanisme synergique et de leurs multiples avantages métaboliques.
1, amélioration de l'effet synergique à double cible
GLP-1 (glucagon like peptide-1) and GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide) are two important intestinal insulinotropic hormones in the human body, which complement each other by activating different receptors. GLP-1 mainly inhibits appetite, delays gastric emptying, and promotes insulin secretion; GIP enhances insulin sensitivity and promotes glucose uptake in adipose tissue. The synergistic effect of the two can produce a "1+1>Effet 2", supérieur à un seul agoniste du GLP-1 en termes de perte de poids, de réduction de la glycémie et d'amélioration métabolique.
2, amélioration révolutionnaire de l'effet de perte de poids
Des études cliniques ont montré qu'un traitement par Tiltrotide pendant 72 semaines peut entraîner une perte de poids moyenne de 22,5 % (environ 24 kilogrammes), ce qui est nettement supérieur aux 16,0 % obtenus avecsémaglutide. Cet excellent effet de perte de poids provient de : ① une suppression plus forte de l'appétit (double activation du centre d'alimentation hypothalamique) ; ② Vidange gastrique retardée plus importante ; ③ Favoriser la conversion du tissu adipeux blanc en tissu adipeux brun et augmenter la consommation d'énergie ; ④ Améliorer la structure du microbiote intestinal et former un cycle positif de « perte de poids - amélioration du microbiote - amélioration du métabolisme ».
3, Avantages métaboliques multiples
En plus de la perte de poids, les doubles agonistes du GLP-1/GIP ont montré des effets protecteurs sur plusieurs systèmes organiques : ① le système cardiovasculaire - réduisant le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) de 20 % ; ② Foie - améliore significativement-la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et réduit la teneur en graisse du foie ; ③ Rein - Retarder le déclin de la fonction rénale et réduire l'excrétion urinaire de protéines ; ④ Syndrome métabolique - amélioration complète des indicateurs métaboliques tels que la glycémie, les lipides sanguins et la tension artérielle.
Quelles sont les dernières recherches sur les agonistes doubles des récepteurs GLP-1/GIP ?
Récemment, un article publié dans Cell Metabolism a révélé que les récepteurs GIP sont fortement exprimés dans des régions clés du cerveau (telles que le noyau arqué de l'hypothalamus, l'éminence médiane, etc.) qui régulent l'appétit, en particulier dans les oligodendrocytes de l'éminence médiane. L'oligodendrocyte est la cellule clé du système nerveux central pour former la gaine de myéline, et sa fonction est similaire à la « couche isolante » de l'axone nerveux, qui peut accélérer la conduction du signal nerveux.
Il a été constaté que l’activation des récepteurs GIP sur les oligodendrocytes peut améliorer considérablement leur survie et leur fonction et favoriser la myélinisation des neurones. Plus important encore, l'activation du récepteur GIP ouvre un « canal rapide » pour que le GLP-1 pénètre dans le cerveau via deux mécanismes : l'un consiste à augmenter la perméabilité vasculaire et à aider le GLP-1 à traverser la barrière hémato-encéphalique en-régulant l'expression du VEGF-A ; Deuxièmement, en utilisant les axones myélinisés comme canaux, le GLP-1 peut pénétrer directement dans le cerveau par des voies neuronales, contournant ainsi les limitations de la barrière hémato-encéphalique.
Des expériences ont confirmé que l'agoniste du récepteur GIP peut améliorer la distribution et le ciblage de l'agoniste du récepteur GLP-1 dans les régions cérébrales clés de la régulation de l'appétit. Cet effet synergique améliore considérablement l'effet de suppression de l'appétit du GLP-1, et cet effet dépend entièrement de l'expression et de l'activation du récepteur GIP sur les oligodendrocytes.
En outre, l'étude a également révélé un nouveau mécanisme d'inhibition de l'appétit du GLP-1 : les neurones vasopressines du noyau paraventriculaire hypothalamique sont les médiateurs clés de l'appétit inhibant le GLP-1, et l'inhibition de son activité peut éliminer complètement l'effet de perte de poids du GLP-1.
Pour résumer, le GIP participe non seulement à la régulation métabolique, mais peut également améliorer considérablement l'efficacité et le ciblage du GLP-1 entrant dans le cerveau en améliorant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et en fournissant des voies axonales, ce qui explique pourquoi les agonistes doubles GLP-1/GIP sont supérieurs aux agonistes simples du GLP-1 en termes de perte de poids et d'amélioration métabolique au niveau du mécanisme. Cette découverte fournit une base théorique clé pour développer une nouvelle génération de médicaments thérapeutiques pour les maladies métaboliques.
Où est l’orientation future de son développement ?
Le succès des agonistes doubles GLP-1/GIP a suscité une vague de recherche et de développement d'agonistes multi-cibles. Actuellement, les agonistes du triple récepteur GLP-1/GIP/GCG (tels queritaglutide) sont entrés dans des essais cliniques de phase III et ont montré une efficacité supérieure en termes de perte de poids (perte de poids de 28,7 % à 68 semaines). En outre, différentes formes posologiques innovantes sont également rapidement développées, ce qui offrira à l'avenir davantage d'options de traitement aux patients souffrant d'obésité et de maladies métaboliques.
De manière générale, le double agoniste GLP-1/GIP a réalisé des progrès révolutionnaires en matière de perte de poids, de réduction de la glycémie, de protection cardiovasculaire et d'autres aspects grâce à une synergie à double cible, devenant ainsi une étape importante dans le domaine du traitement de l'obésité et du diabète de type 2. D'autre part, les matières premières agonistes doubles des récepteurs GLP-1/GIP de notre société ont atteint une valeur globale de leadership technologique, de qualité fiable et d'avantage en termes de coûts.
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