L'équipe de Jonathan D. Powell de la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins a publié d'importants résultats de recherche dans la revue scientifique Science. Ils ont découvert que JHU083, un petit composé moléculaire qui bloque le métabolisme de la glutamine, peut perturber le métabolisme tumoral, paralyser « l'effet Warburg » de la tumeur, inverser l'hypoxie, l'acidose et la malnutrition du microenvironnement tumoral et soulager la capacité d'immunosuppression du microenvironnement tumoral.
De plus, cette petite molécule peut reprogrammer le mode métabolique des lymphocytes T, activer les lymphocytes T directement (oui, directement, sans stimulation tumorale), faire vivre plus longtemps les lymphocytes T et favoriser la formation de lymphocytes T mémoire. En d’autres termes, JHU083 a pour fonction de détruire le microenvironnement tumoral et d’activer le système immunitaire. Pour le dire plus clairement, JHU083 peut non seulement briser la résistance de la tumeur aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, mais également activer les cellules T pour tuer les cellules cancéreuses par sa propre force.
De l'avis de l'auteur, cette étude révèle une énorme différence de plasticité métabolique entre les cellules cancéreuses et les cellules T.
L'auteur a également donné à ce traitement un nom étranger d'inhibiteur de « point de contrôle métabolique ».
Alors, comment est né cet inhibiteur de point de contrôle métabolique ? Quel est l'effet anticancéreux ? Quel est le mécanisme magique qui se cache derrière cela ?
Si la tumeur est un château maléfique, alors le microenvironnement en est le fossé.
Le microenvironnement tumoral, caractérisé par une faible teneur en oxygène, une acidité et un manque de nutriments, est un endroit libre et sans entrave pour les tumeurs, mais un endroit stérile pour les cellules immunitaires.
L'immunothérapie est inefficace pour de nombreux patients et le microenvironnement tumoral est « indispensable ».
La formation du microenvironnement tumoral dépend du mode métabolique particulier de la tumeur, également connu sous le nom d'« effet Warburg ».
Pour résumer en une phrase : le mode métabolique spécial de la tumeur a façonné le microenvironnement tumoral qui peut favoriser la croissance tumorale et inhiber le système immunitaire.
Viser le métabolisme tumoral est un moyen important d’éliminer la tumeur.
Les scientifiques auraient dû réfléchir à cette méthode peu de temps après que Warburg ait découvert un métabolisme tumoral anormal.
Les scientifiques ont remarqué que le glucose étant métabolisé en acide lactique par glycolyse dans les tumeurs, la glutamine peut favoriser la circulation de l'acide tricarboxylique et générer des intermédiaires métaboliques qui peuvent être utilisés pour synthétiser des lipides, des protéines, des acides nucléiques et d'autres substances essentielles à la croissance cellulaire. et la prolifération.
Par conséquent, de nombreux scientifiques pensent que le blocage du métabolisme de la glutamine pourrait inhiber la croissance des tumeurs et même soulager la suppression des tumeurs sur le système immunitaire. La première chose à laquelle tout le monde pense est d’obtenir de la glutaminase, mais malheureusement l’effet n’est pas très bon. Étant donné que les tumeurs qui ont évolué contourneront toujours cette cible, il est facile d’être résistant.
Le seul moyen est de bloquer complètement le métabolisme de la glutamine, c’est-à-dire d’inhiber simultanément diverses enzymes liées au métabolisme de la glutamine. DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) est un tel composé.
Malheureusement, bien que le DON présente un effet antitumoral extraordinaire, sa toxicité est insupportable. Après tout, le mode métabolique de la tumeur est le même que celui des cellules normales dans de nombreux endroits.
Afin d'éviter la toxicité systémique du DON, l'équipe Powell a apporté quelques modifications au DON et l'a transformé en un « promédicament ». Ce « promédicament » doit pénétrer dans le microenvironnement tumoral et être traité par des enzymes spéciales avant de pouvoir être reconverti en DON, ce qui peut réduire la toxicité des inhibiteurs de la voie métabolique de la glutamine.
Ainsi est né JHU083.
Théoriquement, il n’y a rien de mal à cette conception. Quel est l’effet anticancéreux du JHU083 ? N'y a-t-il vraiment aucun effet secondaire ?
L'équipe de Powell a effectué des recherches approfondies sur quatre lignées de cellules cancéreuses : le cancer du côlon MC38, le lymphome EL-4, le cancer du côlon CT26 et le mélanome B16. Après avoir inoculé quatre types de cellules cancéreuses à des souris, l'injection de JHU083 a un bon effet anticancéreux et le taux de survie de tous les types de souris est considérablement amélioré. Et l’effet anticancéreux est très durable (rappelez-vous en silence).
Grâce à une analyse métabolique, les chercheurs ont découvert que JHU083, un inhibiteur métabolique de la glutamine, inhibait le métabolisme du glucose via le cycle de l'acide tricarboxylique et la glycolyse.
Non seulement le métabolisme normal est chaotique, mais « l’effet Warburg » dépendant de la tumeur est également paralysé.
Par la suite, la teneur en glutamine et en glucose dans la tumeur a augmenté de manière significative et l’état d’hypoxie de la tumeur s’est également amélioré de manière significative. JHU083 a non seulement coupé l'énergie de la tumeur, mais a également transformé le microenvironnement tumoral, transformant la terre « stérile » en une terre « riche ».
Puisque JHU083 a amélioré le microenvironnement tumoral, la première application à laquelle pensent les chercheurs est naturellement : l’immunothérapie combinée ! !
D'après les résultats ci-dessus, JHU083 peut certainement améliorer l'effet de l'immunothérapie, et peut-être peut-il également soulager la résistance aux médicaments des tumeurs à l'immunothérapie.
Les chercheurs n'ont pas hésité à choisir le MC38 qui était résistant à l'inhibiteur PD-1.
Cependant, à cette époque, le mode d’administration fait hésiter les chercheurs. Doit-il être administré ensemble, ou faut-il utiliser JHU083 en premier, puis l'inhibiteur PD-1 ? Après tout, le processus métabolique des cellules T est également lié à celui des cellules cancéreuses. Peut-être que les cellules T que l'inhibiteur PD-1 a finalement sauvées ont été à nouveau complètement tuées par JHU083.
Ils ont donc essayé les deux méthodes d’administration. Devinez quel est le résultat.
Surpris les chercheurs.
Quoi qu'il en soit, il était inattendu que JHU083 et l'inhibiteur PD-1 aient le meilleur effet lorsqu'ils sont administrés en même temps. Lorsque JHU083 et l'inhibiteur PD-1 étaient utilisés ensemble, le taux de rémission complète des souris inoculées avec MC38 était proche de 100 %.
Ce résultat amène les chercheurs à faire une découverte inattendue, même si le métabolisme de la glutamine favorisera la prolifération des lymphocytes et améliorera l'activité des lymphocytes ; Mais il semble maintenant que l’inhibition du métabolisme de la glutamine aura non seulement un effet négatif sur les cellules immunitaires, mais améliorera également leur fonction. En combinaison avec le traitement médicamenteux unique JHU083 découvert plus tôt, les souris obtiendront un effet antitumoral durable.
Tout cela indique que JHU083 pourrait encore être un médicament d’immunothérapie.
Les chercheurs l’ont rapidement confirmé chez la souris. De plus, l'activité anti-tumorale de JHU083 dépend entièrement des cellules T CD8+. En d’autres termes, JHU083 améliore la capacité anticancéreuse du système immunitaire uniquement en affectant le métabolisme des tumeurs et des cellules T.
Alors, quels changements JHU083 a-t-il apporté aux cellules T CD8+ ?
Premièrement, l'équipe de Powell a confirmé que l'infiltration de lymphocytes T CD8+ dans la tumeur a augmenté après le traitement par JHU083, ce qui devrait être le résultat de l'amélioration du microenvironnement tumoral. De plus, parmi ces cellules T infiltrant les tumeurs, il y en a des plus spécifiques à l’antigène.
Ensuite, ils ont isolé des cellules T infiltrant une tumeur CD8+ de souris traitées avec JHU083 et de souris non traitées avec JHU083. Ensuite, j'ai fait le séquençage de l'ARN. Il a été constaté qu’il existait des différences significatives dans l’expression de 4 313 gènes entre eux.
Après une analyse minutieuse, il est facile de constater que le transcriptome des cellules T infiltrant la tumeur CD8+ chez les souris traitées avec JHU083 présente les caractéristiques d'une prolifération accrue, d'une activité anticancéreuse accrue et de non-épuisement. De plus, la proportion de cellules T doublement positives dans les points de contrôle immunitaire PD-1 et LAG-3 est faible, l'IFN est augmenté et les substances anticancéreuses telles que le granzyme B et l'IL-2 sont augmentés. En outre, les chercheurs ont également observé que l’expression des gènes liés aux cellules T à mémoire de longue durée augmentait, tandis que l’expression des gènes liés à l’apoptose diminuait de manière significative.
À la surprise des chercheurs, JHU083 peut activer les cellules T pour produire la plupart des réactions ci-dessus, même en l'absence de cellules tumorales. Cela ne dépend pas de la stimulation des cellules tumorales. C'est complètement indépendant.
Les résultats de recherche ci-dessus sont en réalité très passionnants. Après tout, nous avons découvert un médicament capable de détruire le microenvironnement tumoral et de renforcer l’effet anticancéreux des cellules T.
Cependant, au vu des résultats de recherche ci-dessus, une question plus importante persiste dans l’esprit des chercheurs.
La manière dont JHU083 joue son rôle est d’affecter le métabolisme, alors pourquoi son influence sur les cellules cancéreuses et les cellules T est-elle si différente ?
Afin de résoudre ce problème, les chercheurs ont réalisé des expériences extrêmement compliquées. J'ai bien peur d'avoir besoin de 2 000 mots pour expliquer clairement le processus expérimental, je vais donc omettre le processus de recherche ici et dire simplement la conclusion.
La conclusion est que pour les cellules cancéreuses, la dépendance entre la glycolyse, la phosphorylation oxydative et le métabolisme de la glutamine manque cruellement de plasticité. Tant que c'est gâché, ce sera complètement fini. N'est-ce pas un peu comme un gangster ? Si un endroit est chaotique, il sera complètement chaotique.
Les lymphocytes T sont différents et leur plasticité métabolique est très forte. Une fois le métabolisme de la glutamine bloqué, une reprogrammation métabolique adaptative se produira immédiatement, améliorant ainsi la survie, la prolifération et les compétences anticancéreuses.
Enfin, permettez-moi de résumer.
Cette fois, l’équipe Powell a découvert un médicament à petites molécules qui peut non seulement modifier le microenvironnement tumoral, mais également renforcer directement l’effet anticancéreux des cellules immunitaires. On peut dire qu’il s’agit d’une immunothérapie, et elle a la capacité de transformer le microenvironnement tumoral.