Édaravone, vendus sous des marques telles queRadicaveetRadicut, est un médicament intraveineux utilisé pour aider à se remettre d'un AVC et à traiter la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les effets indésirables de ce produit comprennent des ecchymoses, des troubles de la marche, des maux de tête, une inflammation de la peau, de l'eczéma, de la dyspnée, un excès de sucre dans l'urine et une infection fongique de la peau. Mais la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis le considère comme un médicament de première classe.
Le mécanisme par lequel l'édaravone peut être efficace n'est pas clair. Cependant, il est connu que ce produit est un antioxydant. On suppose que le stress oxydatif fait partie du processus de destruction des neurones chez les patients atteints de SLA.
Qu'est-ce que la sclérose latérale amyotrophique ?
La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, est une maladie dégénérative mortelle qui affecte les motoneurones reliant le cerveau et la moelle épinière, entraînant éventuellement la paralysie et la mort. Environ 5 600 individus reçoivent un diagnostic de SLA chaque année aux États-Unis, et jusqu'à 30 000 Américains sont actuellement touchés. Bien que rare, la SLA est la maladie du motoneurone la plus courante. il affecte des personnes de toutes races et ethnies, mais sa prévalence est plus élevée chez les Caucasiens.
Chez les patients atteints de SLA, le cerveau perd la capacité de contrôler les mouvements musculaires lorsque les neurones contrôlant la mobilité commencent à mourir, entraînant une paralysie complète dans ses derniers stades. Les premiers symptômes de la maladie comprennent des contractions musculaires, des crampes, de la raideur, de la faiblesse et éventuellement des troubles de l'élocution et des difficultés à mâcher ou à avaler. Des difficultés psychologiques et cognitives sont également observées chez les patients atteints de SLA, notamment des rires ou des pleurs involontaires, une dépression, des fonctions exécutives altérées et un comportement social inadapté. Les stades avancés de la maladie présentent des symptômes tels que l'atrophie musculaire, la spasticité, les crampes et la faiblesse, qui s'aggravent progressivement. L'espérance de vie moyenne d'une personne atteinte de SLA est de deux à cinq ans à compter du moment du diagnostic, le décès résultant d'une insuffisance respiratoire (par exemple, une pneumonie par aspiration) et de conditions médicales liées à l'immobilité. Environ la moitié des patients atteints de SLA vivent au moins trois ans ou plus après le diagnostic ; 20 % vivent cinq ans ou plus et jusqu'à 10 % survivent plus de 10 ans.
La SLA a été décrite pour la première fois en 1869 par le neurologue français Jean-Martin Charcot. La maladie a été largement reconnue aux États-Unis après que le joueur de baseball Lou Gehrig a annoncé son diagnostic de SLA en 1939. La maladie provoque une «amyotrophie» - l'atrophie des fibres musculaires - et une «sclérose latérale» - les changements ont été observés dans les colonnes latérales du moelle épinière lorsque les axones des neurones moteurs supérieurs dans ces zones dégénèrent et sont remplacés par des astrocytes fibreux. Bien que la cause de la SLA soit inconnue, environ 5 % des patients ont des antécédents familiaux de la maladie. Des études menées sur des jumeaux montrent une contribution génétique avec une héritabilité d'environ 61 %.
Bien qu'il n'y ait pas de remède pour la SLA, les traitements disponibles peuvent prolonger la durée de vie de la plupart des patients. En tant que pilier du traitement de la SLA, l'American Academy of Neurology recommande des traitements adaptatifs dirigés contre les manifestations cliniques de la maladie, qui comprennent la nutrition entérale par gastrostomie endoscopique percutanée pour stabiliser le poids corporel chez les patients présentant une altération de l'apport oral, la ventilation non invasive pour traiter l'insuffisance respiratoire à prolonger la survie et ralentir le déclin de la capacité vitale forcée (CVF), et l'insufflation/insufflation mécanique pour évacuer les sécrétions chez les patients dont le débit maximal de toux est réduit, en particulier lors d'une infection respiratoire aiguë. Le premier médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la SLA était le riluzole, qui devrait être proposé à tous les patients atteints de SLA pour ralentir la progression de la maladie. En mai 2017, la FDA a approuvé l'edaravone (Radicava, Mitsubishi Tanabe Pharma America), un nouvel agent neuroprotecteur indiqué pour ralentir la progression de la SLA.
Quelle est la pharmacologie de l'edaravone ?
Le mécanisme par lequel l'édaravone pourrait être efficace dans la SLA est inconnu. Le médicament est connu pour être un antioxydant, et on a supposé que le stress oxydatif faisait partie du processus qui tue les neurones chez les personnes atteintes de SLA.
La demi-vie de l'édaravone est de 4,5 à 6 heures et les demi-vies de ses métabolites sont de 2 à 3 heures. Il est métabolisé en un conjugué de sulfate et un conjugué de glucuronide, dont aucun n'est actif. Il est principalement excrété dans l'urine sous forme conjuguée de glucuronide.
Essais cliniques sur Radicava
Le programme de développement clinique de Radicava™ comprenait plusieurs essais cliniques de phase III. L'approbation de la FDA était basée sur un essai clinique pivot de phase III connu sous le nom de MCI186-19, qui était une étude en double aveugle contrôlée par placebo qui évaluait l'efficacité et l'innocuité de Radicava™.
L'étude a recruté 137 patients atteints de SLA, qui ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir Radicava™ 60 mg par voie intraveineuse pendant 60 minutes ou un placebo pendant six mois. Le critère d'évaluation principal de l'étude était un changement du score de l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la SLA (ALSFRS-R) entre le départ et six mois. L'ALSFRS révisé a été utilisé pour mesurer l'état de la maladie et les niveaux d'invalidité chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique.
Les résultats de l'étude ont démontré que les patients traités avec Radicava ™ présentaient moins de déclin de la fonction physique de 33% par rapport au placebo, à la semaine 24. L'étude a montré que les patients traités avec Radicava ™ ont connu moins de déclin de la fonction physique de 2,49 points ALSFRS-R par rapport à ceux du groupe placebo.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Radicava étaient les ecchymoses, les troubles de la marche et les maux de tête.
L'efficacité de Radicava™ chez les patients à long terme et son effet sur la survie n'ont pas encore été évalués.