La cause initiale de la tumeur est que la respiration oxydative des cellules normales est remplacée par la fermentation des glucides. Dans des circonstances normales, toutes les cellules humaines sont des cellules aérobies obligatoires, tandis que certaines cellules tumorales sont des cellules anaérobies. "
Lors de la conférence du prix Nobel en 1966, Otto Warburg a brièvement décrit sa théorie comme suit : « la tumeur est une maladie métabolique ». De nos jours, la recherche de médicaments antitumoraux est dominée par la « thérapie individualisée », visant à trouver des médicaments capables d'inhiber l'activité moléculaire spécifique liée à la prolifération des cellules tumorales. Avec le développement du séquençage des chromosomes humains et l’identification de gènes spécifiques de susceptibilité génétique aux tumeurs, de nombreux médicaments ciblant des gènes mutants spécifiques ou des produits génétiques ont été découverts.
Étant donné que des groupes de gènes spécifiques ou des mutations génétiques ne sont pas nécessaires pour tous les types de tumeurs, il est nécessaire de trouver des biomarqueurs spécifiques afin de déterminer quels patients peuvent bénéficier d'un traitement. Cependant, si la tumeur maligne est « le résultat d’un dysfonctionnement mitochondrial » comme l’a décrit Warburg, alors l’inhibition de la synthèse de l’ATP entraînera une augmentation compensatoire de la fermentation, la tumeur est donc une maladie déclenchée par un déséquilibre énergétique.
Cette vision du métabolisme est contraire à l’opinion dominante actuelle, selon laquelle la mutation polygénique est à la base de différents types de maladies. Selon la pensée de Warburg, la mutation génétique n'est qu'un spectateur sur la scène du crime de la tumeur, mais les « vrais criminels » fermentent et échappent à la loi, mais Warburg n'a pas vérifié l'authenticité de cette analyse.
En bref, un dysfonctionnement mitochondrial irréversible a déclenché une série de réactions en chaîne de mutations génétiques, qui ont grandement favorisé le « deuxième meilleur » mode de production d’ATP : la glycolyse. En effet, la mutation génétique est généralement considérée comme la cause initiale de l’apparition d’une tumeur, mais la mutation génétique peut être le résultat d’un déséquilibre métabolique et énergétique ou d’une réaction compensatoire.
Étendu, bien que Warburg n'ait pas dit directement que la mutation ou la surexpression de HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 et PI3K/Akt/mTOR favorisaient directement ou indirectement le métabolisme glycolytique, la mutation génique peut jouer un « second rôle » plutôt qu’un « rôle de traître » dans la tumorigenèse. Parce que des facteurs tels que HIF1- , c-myc, ras, IGF-1 et PI3K/Akt/mTOR jouent un rôle important dans le métabolisme glycolytique.
Dans un environnement d'hypoxie, les cellules tumorales choisissent d'activer le métabolisme de la glycolyse et de réguler positivement l'expression de facteurs angiogéniques, ce qui favorise finalement l'apparition et les métastases des tumeurs. De toute évidence, un cercle vicieux basé sur la source d’ATP plutôt que sur la phosphorylation oxydative s’est finalement formé. Il est intéressant de noter que certaines tumeurs peuvent encore choisir le métabolisme de la glycolyse afin d’obtenir plus d’énergie en ATP, ce qui déclenche dans une certaine mesure un phénotype de tumeur maligne.
D'un point de vue thérapeutique, l'imatinib, autrefois appelé inhibiteur ciblé, s'est écarté de ses cibles initiales du transporteur de glucose -1(GLUT-1) et de la glucose -6- phosphate déshydrogénase (G6PD) en application clinique, il a donc également perdu sa capacité à interférer avec le métabolisme énergétique cellulaire. On constate que le développement de la médecine génique individualisée n’a pas fourni de stratégies antitumorales efficaces.
En outre, de nombreux scientifiques tels que Seyfried estiment que toute « théorie inverse », telle que l’effet Warburg, deviendra inévitablement une science marginale une fois qu’elle s’écartera du cadre centré sur les gènes de la recherche dominante actuelle. Le processus de recherche et développement de médicaments antitumoraux ciblant le métabolisme énergétique des tumeurs a complètement évolué vers une « action de chasse aux sorcières » au niveau moléculaire.
La cause initiale du développement d’une tumeur est que la respiration oxydative des cellules normales est remplacée par la fermentation des glucides. Dans des circonstances normales, toutes les cellules humaines sont des cellules aérobies spécialisées, tandis que certaines cellules tumorales sont des cellules anaérobies.
Lors de la conférence du prix Nobel de 1966, Otto Warburg a résumé sa théorie ainsi : « les tumeurs sont une maladie métabolique ». De nos jours, la recherche sur les médicaments antitumoraux est dominée par la « thérapie personnalisée », visant à trouver des médicaments capables d'inhiber l'activité moléculaire spécifique liée à la prolifération des cellules tumorales. Avec le développement du séquençage des chromosomes humains et l’identification de gènes spécifiques de susceptibilité génétique aux tumeurs, divers médicaments ciblant des gènes ou des produits génétiques mutés spécifiques ont été découverts.
Puisque des groupes ou mutations génétiques spécifiques ne sont pas nécessaires au développement de tous les types de tumeurs, il est nécessaire de rechercher des biomarqueurs spécifiques afin de déterminer quels patients peuvent bénéficier d’un traitement. Cependant, si les tumeurs malignes sont le résultat d'un dysfonctionnement mitochondrial, comme décrit par Warburg, alors l'inhibition de la synthèse de l'ATP peut provoquer une augmentation compensatoire de la fermentation, faisant des tumeurs une maladie déclenchée par un déséquilibre énergétique.
Cette perspective métabolique contredit l’opinion dominante actuelle, selon laquelle les mutations polygéniques sont à l’origine de l’apparition de différents types de maladies. Selon la pensée de Warburg, les mutations génétiques ne sont que des « spectateurs » sur la « scène du crime » où les tumeurs apparaissent, tandis que les « vrais criminels » fermentent et échappent à la loi. Warburg n’a cependant pas vérifié l’authenticité de cette approche analytique.
En bref, un dysfonctionnement mitochondrial irréversible déclenche une réaction en chaîne de mutations génétiques, ce qui favorise grandement le « deuxième meilleur » mode de production d’ATP : la glycolyse. En effet, les mutations génétiques sont souvent considérées comme la cause initiale du développement tumoral, mais elles peuvent être le résultat de déséquilibres métaboliques et énergétiques ou de réponses compensatoires.
Par extension, bien que Warburg n'ait pas directement déclaré que les mutations ou la surexpression des gènes HIF-1-, myc, ras, IGF-1 et PI3K/Akt/mTOR favorisent directement ou indirectement le métabolisme de la glycolyse, les mutations génétiques peuvent jouer un rôle un « deuxième rôle en importance » plutôt qu'un « rôle d'initié » dans la tumorigenèse. Parce que des facteurs tels que HIF-1- , c-myc, ras, IGF-1 et PI3K/Akt/mTOR jouent un rôle important dans le métabolisme glycolytique.
Dans des conditions hypoxiques, les cellules tumorales choisissent d’activer le métabolisme glycolytique et de réguler positivement l’expression de facteurs angiogéniques, favorisant ainsi l’apparition de tumeurs et de métastases. Il est évident qu’un cercle vicieux basé sur les sources d’ATP plutôt que sur la phosphorylation oxydative s’est finalement formé. Il est intéressant de noter que certaines tumeurs peuvent encore choisir le métabolisme de la glycolyse dans un état aérobie pour obtenir plus d'énergie en ATP, ce qui déclenche dans une certaine mesure un phénotype de tumeur maligne.
D'un point de vue thérapeutique, l'inhibiteur ciblé imatinib s'est écarté de son transporteur cible de glucose d'origine -1 (GLUT) dans les applications cliniques.
En plus de dépendre de la glycolyse, les cellules tumorales ont également besoin de glutamine. Comme le glucose, la glutamine est également une substance reconstituante qui peut fournir des précurseurs énergétiques comme l'oxaloacétate pour le cycle de Krebs (cycle de l'acide tricarboxylique).
En raison de l'augmentation du flux de carbone intracellulaire provoquée par la glycolyse et le métabolisme de la glutamine, l'agrégation des intermédiaires précurseurs du cycle de Krebs active une autre voie métabolique, la voie du pentose phosphate.
La voie du pentose phosphate peut produire une grande quantité de NADPH, ce qui peut réduire le glutathion et atténuer les niveaux de stress oxydatif dans les cellules. De plus, la voie du pentose phosphate peut produire une grande quantité de ribose-5-phosphate, qui est un composant essentiel de la biosynthèse des acides nucléiques.
Face au stress génotoxique provoqué par la chimiothérapie et la radiothérapie, les tumeurs doivent s'adapter à cet environnement et déclencher des mécanismes d'autodéfense, notamment l'efflux de médicaments, la réparation des dommages à l'ADN, la régulation positive de l'expression des gènes liée à la survie, l'anti-apoptose et l'activation de voie de signal vivant intracellulaire. Toutes ces activités de la vie nécessitent un approvisionnement continu en ATP.
Chacune des stratégies d’adaptation/défense ci-dessus doit relier les voies liées à la production d’ATP, telles que la glycolyse aérobie/le métabolisme de la glutamine/la voie du pentose phosphate. Cependant, l’efficacité de la productivité de ces voies métaboliques est bien inférieure à celle de la phosphorylation oxydative. Si la demande d’ATP dépasse l’offre, il y aura un « déficit énergétique ». À ce stade, les tumeurs auront trois stratégies d'adaptation : augmenter la production d'ATP et « reconstituer » l'ATP par autophagie ou en réduisant la consommation d'ATP.
Avec la diminution de l’apport d’ATP, de nombreuses activités cellulaires sont restreintes, telles que l’efflux de médicaments médié par la pompe de résistance multidrogue dépendante de l’ATP et l’inactivation épigénétique de gènes suppresseurs de tumeurs tels que p53. Chen et coll. ont découvert que les mimétiques de restriction énergétique (2-désoxyglucose et 3-bromopryuvate) peuvent réactiver le gène suppresseur de tumeur silencieux de KLF6.
Zhou et coll. ont découvert que la chimiosensibilité des cellules tumorales résistantes aux médicaments augmentait lorsque l'ATP était épuisé, tandis que la chimiorésistance des cellules tumorales sensibles aux médicaments augmentait lorsque l'ATP exogène était fourni. Comparées aux cellules tissulaires normales, les cellules tumorales ont besoin de plus d’ATP, mais leur flexibilité pour changer de source d’énergie est faible. Par conséquent, réduire le niveau d’ATP en inhibant la glycolyse peut tuer sélectivement les cellules tumorales.
Cela conduit à « la survie est plus importante que la croissance » et à la tolérance acquise. Cette stratégie, comme l'effet Warburg, est devenue la norme unifiée pour le traitement des tumeurs et constitue également la base et la raison du changement de stratégie de traitement des tumeurs. Cependant, l’étude des stratégies de traitement des tumeurs ne doit pas se limiter au métabolisme lui-même, mais doit être réalisée dans la perspective de la production totale d’ATP et de NADH.
Il ne s’agit pas d’un avantage darwinien, et la dépendance de la tumeur à l’égard de la fermentation ne peut être qu’une démarche impuissante dans des conditions d’approvisionnement énergétique insuffisant, ce qui constitue un désavantage compétitif par rapport aux tissus normaux. Par conséquent, cette lacune de la tumeur peut être appliquée au niveau du traitement, notamment pour améliorer la sensibilité de la chimiothérapie.
Les stratégies de chimiothérapie tumorale antérieures ont souvent échoué en raison de la faible chimiosensibilité. Il existe désormais des méthodes pour améliorer la chimiosensibilité des tumeurs, et le traitement des tumeurs est devenu une maladie chronique et curable, et il peut être visualisé sous un scanner au technétium 99m (99mTc)-méthoxyisobutylisocyanure (sestamibi).
Le méthoxyisobutylisonitrile est le substrat de la pompe à glycoprotéine P dépendante de l'ATp (Pgp, codée par le gène MDR-1). Cet agent d'imagerie radionucléide peut détecter l'inhibition de la Pgp, reflétant ainsi la sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie par rapport au niveau de base. Selon cette méthode d’imagerie, la tâche de « suivre l’ATP » peut être accomplie avec succès.
2. Métabolisme du glucose
2.1 inhibiteurs des transporteurs de glucose
Le glucose étant polaire et hydrophile, il ne peut pas pénétrer dans la membrane cellulaire hydrophobe. Un transporteur transmembranaire spécial, le transporteur de glucose (GLUT), est donc nécessaire. L'expression de GLUT dans les cellules tumorales était considérablement régulée positivement, ce qui indiquait que les cellules tumorales utilisaient le glucose comme principale source d'énergie ATP. Une grande quantité de glucose consommée par la tumeur augmentera inévitablement l'apport en glucose et finira par aggraver le métabolisme du glucose.
Il s’avère que la surexpression de l’ATP est étroitement liée à la malignité, au caractère invasif et au mauvais pronostic des tumeurs. Nous avons répertorié une variété d'inhibiteurs de GLUT-1, tels que les inhibiteurs irréversibles (WZB117 et phlorétine phlorétine), le diclofénac (diclofénac), l'apigegnine, la fasentine, le STF-31 et le ritonavir, un médicament cliniquement approuvé.
WZB117 et Phlorétine sont des inhibiteurs irréversibles de GLUT1, qui peuvent réduire considérablement l'apport en glucose et le niveau d'ATP intracellulaire, inhibant ainsi la glycolyse et la croissance cellulaire. La supplémentation en ATP exogène peut atténuer la cytotoxicité des cellules tumorales induite par WZB117-, ce qui indique que les inhibiteurs de GLUT tels que WZB117 peuvent inhiber la croissance des cellules tumorales en réduisant le niveau d'ATP intracellulaire.
Le diclofénac a non seulement un effet anti-inflammatoire et une activité antitumorale (médiatisée par COX-1 et COX-2), mais est également un inhibiteur de GLUT-1. Des études récentes ont montré que le diclofénac peut inhiber efficacement l'absorption du glucose par les cellules du mélanome. Comme le diclofénac, l'apigénine, un flavonoïde naturel, est également un inhibiteur du GLUT-1.
Auparavant, on pensait que l'apigénine pourrait exercer son activité antitumorale en arrêtant le cycle cellulaire, mais des études récentes ont montré que l'apigénine peut inhiber de manière significative l'expression de GLUT-1, réduisant ainsi l'apport en glucose des cellules cancéreuses du pancréas humain. En parcourant le site officiel des essais cliniques, nous pouvons constater qu'il existe un essai clinique (NCT00609310) visant à étudier l'effet de l'apigénine sur la récidive du cancer colorectal, mais cet essai n'a pas encore été réalisé.
Des études épidémiologiques ont montré que le cocktail anti-VIH peut réduire considérablement l'incidence de certaines tumeurs et que les inhibiteurs de la protéase du VIH ont une activité anti-tumorale ? Il a été constaté que le ritonavir peut induire l'apoptose des cellules du myélome multiple (McBrayer) et des cellules du cancer de l'ovaire (Kumar). Une expression élevée des transporteurs de glucose (GLUT 1 et GLUT 3) dans les tissus cancéreux de l'ovaire est étroitement liée à un mauvais pronostic.
Bien que l'effet inducteur de l'apoptose du ritonavir sur les cellules cancéreuses de l'ovaire puisse être lié à l'inhibition de la voie PI3K/Akt, il existe des preuves que le ritonavir peut inhiber l'activité GLUT4 insulino-dépendante. Les résultats de la recherche sur les cellules de myélome multiple montrent que GLUT8 et GLUT11 sont nécessaires à la prolifération et à la survie des cellules, et que GLUT4 est nécessaire au métabolisme cellulaire du glucose (production d'ATP).
Des études in vivo ont montré que l'inhibition du transporteur de glucose peut réguler à la baisse le niveau de pompe à glycoprotéine P dépendante de l'ATp, augmentant ainsi la chimiosensibilité des cellules tumorales. Le ritonavir peut augmenter la sensibilité des cellules du myélome multiple à la doxorubicine. Certaines cellules tumorales sont résistantes à la daunorubicine en raison de la surexpression de la glycoprotéine P. La phlorétine, inhibiteur du Gluc-1, peut réduire la résistance de ces cellules tumorales à la daunorubicine.
Comparée aux molécules mentionnées ci-dessus avec un faible ciblage sur GLUT-1 ou aux produits naturels avec un mécanisme d'action complexe, la fasentine est un petit inhibiteur moléculaire sélectif de GLUT-1. Il a été constaté que la fasentine peut se lier à des sites spécifiques de transporteurs de glucose, limitant l'absorption du glucose et des nutriments par les cellules, améliorant ainsi la sensibilité des cellules au SAF et au ligand induisant l'apoptose du facteur de nécrose tumorale (TRAIL).
Bien que la fasentine ne puisse pas induire la mort cellulaire à elle seule, c'est un bon début pour trouver des inhibiteurs efficaces des transporteurs de glucose non naturels, tels que le STF-31, qui a une activité létale synthétique.
2.2 Transporteur de glucose -1 et carcinome rénal
Le carcinome rénal (CCR) est le meilleur exemple du rôle important que joue la voie métabolique dans la tumeur. Le carcinome rénal est une tumeur hypoxique typique, qui dépend principalement de la glycolyse pour obtenir l'ATP. Par exemple, l’inhibition ou le dysfonctionnement de la succinate déshydrogénase (SDH) et de la fumarate hydratase (FH) suppresseurs de tumeurs entraînera l’agrégation de substrats en aval (succinate et fumarate).
Ce sont des substances de signal métabolique et peuvent inhiber l’activité de la prolyl hydroxylase (PHD). Ces hydroxylases sont nécessaires pour empêcher l'accumulation de HIF-1 . L'accumulation de HIF-1 peut induire la surexpression des gènes VEGF, TGF-, PDGF, GLUT1 et EPO, favorisant ainsi l'angiogenèse, la différenciation cellulaire, la migration cellulaire et la prolifération cellulaire. En particulier, la surexpression de GLUT1 rendra les cellules tumorales « accros » au glucose.
Le carcinome rénal est le cancer du rein le plus fréquent chez les adultes, représentant environ 90-95 %. Les cellules du carcinome rénal sont très résistantes à la chimiothérapie, à la radiothérapie et à l’immunothérapie. Récemment, de nouveaux médicaments thérapeutiques ciblés ont fait des percées, comme Sutent et Nexavar.
Chez la plupart des patients atteints d'un carcinome rénal, le gène suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau (VHL) est inactivé, ce qui entraînera l'accumulation de HIF-1 et la forte dépendance des cellules tumorales à l'égard de GLUT1. Par conséquent, nous pouvons concevoir des inhibiteurs de GLUT1 présentant une toxicité synthétique pour traiter les patients atteints d’un carcinome rénal avec VHL inactivé.
STF-31 est une petite molécule inhibiteur de GLUT1, qui présente un grand potentiel de transformation, en particulier pour les cellules tumorales inactivées par le VHL. Des études sur des modèles animaux montrent que STF-31 peut inhiber l'apport de glucose et la production d'ATP de manière dépendante du VHL, induisant ainsi la mort cellulaire et inhibant finalement la croissance tumorale. Étant donné que les récepteurs GLUT existent également dans les tissus normaux, des doses élevées d'inhibiteurs GLUT peuvent provoquer une toxicité systémique.
Cependant, les inhibiteurs de GLUT à faible dose peuvent améliorer la sensibilité des cellules aux médicaments de chimiothérapie en réduisant le niveau d'ATP et en régulant à la baisse le niveau d'expression des transporteurs MDR, mais ils ne produiront pas de toxicité systémique. Par conséquent, dans le cas de médicaments à faible dose, les inhibiteurs de GLUT et les médicaments cytotoxiques peuvent être associés pour prévenir et traiter la résistance à la chimiothérapie.
2.3 Inhibiteurs de l'hexose kinase
Une fois que le glucose traverse la membrane cellulaire et pénètre dans le cytoplasme, il subit une phosphorylation pour former du glucose -6- phosphate (G6P). C’est la première étape clé de la glycolyse, qui est catalysée par l’hexokinase. L'hexokinase convertit le glucose non ionisé en glucose -6- phosphate par phosphorylation. Le glucose -6- phosphate n'est pas le substrat du transporteur de glucose, le glucose est donc piégé dans les cellules.
La lonidamine est un dérivé de l'indole, qui est utilisé comme inhibiteur oral de l'hexokinase et comme médicament anti-trypanosome. Il a été constaté que la lonidamine a une activité antitumorale, qui peut découpler l'hexokinase des mitochondries, et elle est entrée dans la phase expérimentale préclinique et clinique. Les résultats des expériences cliniques montrent que l'effet thérapeutique de la lonidamine seule n'est pas évident.
Cependant, la combinaison de médicaments et de chimiothérapie à base de lonidamine est efficace. Par exemple, l’association de lonidamine et d’épirubicine peut atténuer la résistance aux médicaments du cancer du sein à l’épirubicine. La lonidamine peut également améliorer la chimiosensibilité du cancer de l'ovaire et du cancer du poumon. Bien que les résultats soient satisfaisants, ils ne sont pas rigoureux, ce qui indique que des recherches plus approfondies sont nécessaires.
Le gliome malin est une tumeur qui dépend de la glycolyse. L'hexokinase couplée aux mitochondries peut-elle donc être utilisée comme cible du traitement à la lonidamine ? Des études cliniques ont montré que la lonidamine, en tant que sensibilisant en radiothérapie et en radiochimiothérapie (XRT et témizolamide), peut traiter efficacement le gliome malin et améliorer le taux de survie des patients atteints de tumeur.
Récemment, la lonidamine a été utilisée dans le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, mais une hépatotoxicité liée au médicament s'est produite pendant le traitement, de sorte que la recherche sur le traitement connexe a été arrêtée. La recherche montre qu’il n’y a aucun essai clinique en cours sur la lonidamine. Cependant, l'intérêt des gens pour la lonidamine n'a pas diminué et ils tentent de réduire sa toxicité pour les organes en modifiant la forme posologique.
Le 2- désoxy-D-glucose (2-DG) et l'3- acide bromopyruvique (3-BP) sont de petits inhibiteurs moléculaires de l'hexokinase-II, qui peuvent augmenter la sensibilité des cellules. aux médicaments de chimiothérapie en réduisant le niveau d'ATP intracellulaire. Le 2- désoxy -D- glucose est un analogue du glucose, qui peut pénétrer dans les cellules et former du 2-DG-P par phosphorylation. Cependant, le 2-DG-P est une substance « terminale », qui ne peut pas participer à d'autres réactions métaboliques, bloquant ainsi la glycolyse.
Des études in vivo ont montré que l'effet thérapeutique du 2- désoxy-D-glucose seul est très limité, car le glucose endogène entre en compétition avec lui pour le site actif de l'hexokinase. Cependant, lorsque le 2- désoxy -D- glucose est utilisé en association avec l'adriamycine et le paclitaxel, il peut améliorer considérablement l'activité antitumorale de ce dernier, et son mécanisme peut être lié à la réduction du niveau d'ATP intracellulaire et à l'inhibition. de pompe à résistance multidrogue, car l’efflux de médicaments nécessite beaucoup d’ATP.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé contre ErbB2, et il a été constaté qu'il peut soulager efficacement l'état des patientes atteintes d'un cancer du sein ErbB2 positif. Cependant, une résistance acquise au trastuzumab apparaîtra au cours du traitement, ce qui constitue un inconvénient majeur du trastuzumab. Des preuves récentes montrent que la résistance des tumeurs au trastuzumab est principalement liée à l'augmentation de l'apport en glucose et de la production d'acide lactique.
Il a été constaté que le 2- désoxy -D- glucose peut améliorer la sensibilité des cellules résistantes au trastuzumab au trastuzumab, ce qui indique qu'une thérapie combinée peut constituer une stratégie de traitement efficace contre le cancer du sein. À l'heure actuelle, le 2- désoxy -D- glucose est entré dans un essai clinique de phase I, qui est bien toléré et moins toxique.
Le 3- bromopyruvate (3- BP) est un analogue du pyruvate et c'est un inhibiteur de l'hexokinase et de la 3- glycéraldéhyde phosphate déshydrogénase, qui jouent un rôle important dans la glycolyse. Des études précliniques ont montré que le 3-BrPA a un bon effet thérapeutique sur les tumeurs intrahépatiques et extrahépatiques lorsqu'il est administré par perfusion de l'artère hépatique, et qu'il ne présente aucune toxicité évidente.
Cardaci et d'autres études ont découvert que la 3-BP peut jouer un rôle toxique en inhibant le métabolisme de la glutamine, qui est une autre source d'énergie ATP non mitochondriale pour les cellules tumorales. Bien que la glutamine puisse remplacer le glucose dans les cellules tumorales, 3-BP présente toujours une forte cytotoxicité in vitro sans glutamine.
2.4 inhibition de la pyruvate kinase M2 (PKM2)
L'avant-dernière étape de la glycolyse est catalysée par la pyruvate kinase et le phosphoénolpyruvate (PEP) est converti en pyruvate. Il existe quatre sous-types de pyruvate kinase : L, R, M1 et M2, parmi lesquels M2 est le sous-type principal de pyruvate kinase dans les cellules tumorales. Fait intéressant, comparée à d’autres sous-types de pyruvate kinase, l’activité de PKM2 (pyruvate kinase M2) est très faible, ce qui conduira à l’accumulation d’intermédiaires en amont dans la glycolyse.
Ces intermédiaires peuvent être convertis en substrats pour la synthèse macromoléculaire tels que le ribose -5- phosphate par la voie du pentose phosphate. Bien que l’inhibition de PKM2 inhibe le développement de la tumeur, la catalyse de PKM2 en phosphoénolpyruvate en pyruvate est une étape clé dans la production d’ATP et essentielle au maintien de l’homéostasie énergétique.
La shikonine est un dérivé de la naphtoquinone de la médecine traditionnelle chinoise ayant une activité anti-tumorale. La shikonine inhibe l'expression de PKM2 dans les cellules tumorales en produisant des espèces réactives de l'oxygène (ROS), et le mécanisme spécifique peut être lié à l'oxydation du résidu de cystine en position 358. L'étude de la shikonine dans le traitement du cancer de la vessie est entrée dans la deuxième phase clinique. étape, mais il n’y a pas de rapport de données jusqu’à présent.
Étant donné que la pyruvate kinase du sous-type M2 est plus courante dans les cellules tumorales que dans les tissus normaux, PKM2 est devenue une cible potentielle du traitement médicamenteux. Le criblage Qualcomm de médicaments à petites molécules basé sur la méthode MTT a montré que le taux d'inhibition était de 50 % et que le taux de réussite des molécules était d'environ 7 %. Bien qu'un inhibiteur de PKM2 ait été trouvé, sa sélectivité envers la pyruvate kinase du sous-type M1 est faible.
Théoriquement, les inhibiteurs de PKM2 très efficaces peuvent inhiber complètement le métabolisme glycolytique et la production d’ATP. Cependant, ces inhibiteurs peu sélectifs de PKM2 peuvent avoir un bon ciblage sur d’autres sous-types de pyruvate kinase, ou ils peuvent être utilisés en association avec d’autres médicaments cytotoxiques.
La shikonine et ses analogues (tels que l'alkanin Lithospermum Red) sont des colorants naturels et des additifs alimentaires utilisés depuis de nombreuses années dans le domaine de la médecine traditionnelle chinoise en Chine. Il a été constaté que la shikonine et la shikonine pouvaient inhiber efficacement la PKM2, mais n'avaient aucun effet inhibiteur sur la PKM1 ou la pyruvate kinase -L (PKL), limitant ainsi la glycolyse et la production d'ATP. Ces deux médicaments moléculaires ont des effets chimiopréventifs sur les cellules cancéreuses de la peau humaine. Cependant, il n’existe aucun essai clinique sur la shikonine et la shikonine aux États-Unis.
Il existe un bon exemple de la nouvelle utilisation de médicaments anciens. L'orlistat est un inhibiteur de la lipase gastro-intestinale et de la synthase des acides gras (FASN), principalement utilisée pour perdre du poids. Cependant, des études ont montré que l’Orlistat possède également une activité antitumorale. Récemment, il a été découvert que l'orlistat peut inhiber l'activité des cellules du cancer de l'ovaire (SKOV3) PKM2, ce qui indique qu'il a une valeur d'application potentielle dans le domaine du traitement du cancer de l'ovaire.
3. voie des pentoses phosphates
3.1 Inhibiteur de glucose -6- phosphate déshydrogénase
La glucose -6- phosphate déshydrogénase (G6PD) est la principale enzyme antioxydante des cellules tumorales, qui peut maintenir le niveau de glutathion (GSH) pour empêcher les cellules d'être endommagées par les ROS. La régénération du pool d’activité du glutathion dépend du pouvoir réducteur du NADPH, et les cellules tumorales doivent maintenir un niveau élevé de glutathion réducteur afin de protéger les cellules de l’effet toxique des ROS.
Par conséquent, l’inhibition de la glucose -6- phosphate déshydrogénase peut avoir un effet désastreux et le niveau de ROS est hors de contrôle, favorisant ainsi la mort cellulaire. Bien qu'il ait été rapporté dès 1960 que les stéroïdes pouvaient inhiber la glucose -6- phosphate déshydrogénase, le nombre d'inhibiteurs de glucose -6- phosphate déshydrogénase dans la recherche antitumorale n'est pas nombreux.
Jusqu'à présent, la plupart des inhibiteurs de la glucose -6- phosphate déshydrogénase sont principalement des stéroïdes, notamment la déhydroépiandrostérone endogène (DHEA) et les gallates de catéchine. Le 6- aminonicotinamide et les bromophénols, produits naturels des algues, sont également des inhibiteurs sélectifs et réversibles de la glucose -6- phosphate déshydrogénase.
Avec l'importance croissante de la glucose -6- phosphate déshydrogénase dans le traitement antitumoral, la recherche s'est concentrée sur la manière de trouver des analogues de la DHEA plus efficaces. La formation d’une multirésistance aux médicaments (MDR) dans les cellules tumorales est liée à l’activation de la pompe d’efflux des médicaments.
Il a été constaté que la régulation positive des pompes d'efflux de médicament MRP1 et MRP2 dans les cellules de cancer colorectal résistantes à la doxorubicine était liée à l'augmentation de l'activité de la glucose -6- phosphate déshydrogénase, du niveau de la voie du pentose phosphate et du niveau de glutathion intracellulaire. Ces données indiquent que l'inhibition de la glucose -6- phosphate déshydrogénase peut inactiver la pompe d'efflux de médicament des cellules tumorales, augmentant ainsi la sensibilité des cellules HT-29DX à la doxorubicine.
RRx-001 peut inhiber les activités de l'histone désacétylase (HDAC) et de l'ADN méthyltransférase, et il s'agit d'un nouveau composé antitumoral, qui est entré dans la première phase des essais cliniques. RRx-001 est un électrophile qui peut se lier aux groupes thiol nucléophiles du glutathion et de la désoxyhémoglobine.
Le mécanisme antitumoral de RRx-001 peut être lié à l'augmentation des espèces réactives de l'oxygène et des espèces réactives de l'azote (RONS) dans les cellules tumorales. L'enzyme dépendante de la cystéine est particulièrement sensible aux modifications/dommages oxydatifs, et le résidu cystéine dans son site actif est nécessaire à la réaction catalytique, de sorte qu'il peut inhiber la glucose -6- phosphate déshydrogénase (G6PD) grâce à la régulation de l'oxygène actif.
RRx-001 est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de la glucose -6- phosphate déshydrogénase dans les cellules tumorales, et les cellules tumorales sont plus sensibles dans la condition de générer de l'oxyde produit par RRx-001. De même, RRx-001 peut également inhiber l'activité de la pyruvate kinase M2 via des espèces réactives de l'oxygène.
Au cours de la première phase de l'essai clinique, 25 patients atteints d'une tumeur métastatique avancée ont présenté une amélioration significative après avoir reçu un prétraitement RRx-001, et il n'y a eu aucune toxicité systémique significative, ce qui a indiqué que RRx-001 était plus toxique pour les cellules tumorales. . Le niveau d’ATP est le principal déterminant de la résistance aux médicaments en chimiothérapie. Il a été constaté que RRx-001 peut améliorer l'efficacité d'une chimiothérapie ultérieure, notamment chez 4 patients atteints d'un cancer colorectal et 1 patient atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules.
Ce résultat de recherche peut être contraire à l'hypothèse précédente selon laquelle « la résistance à la chimiothérapie est irréversible » et la resensibilisation par sensibilité pourrait être une nouvelle méthode de traitement du cancer.
4. Métabolisme de la glutamine
4.1 Transporteur de glutamine
Les cellules tumorales sont particulièrement dépendantes de deux nutriments, à savoir le glucose et la glutamine. La glutamine est l’acide aminé circulant le plus abondant dans le corps humain. La glutamine peut être convertie en acide -cétoglutarique après métabolisme, et l'acide -cétoglutarique est le produit intermédiaire du cycle de Krebs. Le cycle de Krebs fournit non seulement de l'ATP aux cellules, mais fournit également des précurseurs pour la synthèse macromoléculaire, tels que l'acide malique pour la gluconéogenèse, le NADH pour la phosphorylation oxydative et le succinyl CoA pour la synthèse de l'hème.
Parmi elles, les réactions anaplerotiques sont nécessaires au fonctionnement normal du cycle de Krebs. Bien que les cellules normales utilisent rarement la glutamine pour le métabolisme, les tumeurs peuvent reconstituer les intermédiaires liés au métabolisme de la glutamine dans le cycle de Krebs. De plus, la glutamine est le précurseur du glutathion réduit (GSH).
Le tamoxifène et le raloxifène peuvent bloquer l'absorption cellulaire de la glutamine en inhibant le transporteur de glutamine (ASCT2), réduisant ainsi le niveau de glutathion intracellulaire et produisant une certaine cytotoxicité. Cependant, en ajoutant de la N-acétyl-L-cystéine exogène (N-acétyl L-cystéine) et de l'estradiol (17 bêta-estradiol), le taux de glutathion intracellulaire peut être augmenté, ce qui peut atténuer la cytotoxicité des deux médicaments ci-dessus. Les analogues de la glutamine, l'acivicine et le 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) peuvent inhiber le métabolisme de la glutamine, inhibant ainsi de manière significative les cellules tumorales in vitro et in vivo. Cependant, en raison de leur faible sélectivité et de leur forte toxicité, ils ne sont pas encore entrés dans la phase d’essais cliniques. 5. Inhibition de l'autophagie En cas de manque de nutriments, les cellules tumorales utilisent et allouent certaines macromolécules biologiques pour les réactions métaboliques. L'autophagie est un moyen d'auto-réapprovisionnement pour maintenir le niveau normal d'ATP, réduisant ainsi la consommation d'énergie au niveau le plus bas.
Les inhibiteurs de l’autophagie les plus complets en recherche clinique sont les composés antipaludiques, à savoir la chloroquine (CQ) et l’hydroxychloroquine (HCQ), qui peuvent inhiber l’activité de la protéase lysosomale. Comme les autres ERMA, la chloroquine peut restaurer la sensibilité des cellules du cancer du sein Her2- positives au trastuzumab.
Il est intéressant de noter que la chloroquine est également le substrat de la pompe à glycoprotéine P et de la pompe à résistance multidrogue, qui peuvent réduire le niveau d’ATP dans les cellules (voir ci-dessous). la chloroquine et l'hydroxychloroquine mènent diverses expériences cliniques liées à l'inhibition de l'autophagie tumorale. L'apigénine, un flavonoïde, peut induire sélectivement l'apoptose des cellules tumorales et inhiber l'expression de GLUT-1.
Des études ont montré que l’apigénine peut également induire l’autophagie dans les cellules. Fait intéressant, par rapport à l'apigénine seule, la combinaison de l'apigénine et de l'inhibiteur de l'autophagie 3- méthyl adénine peut améliorer de manière significative le niveau d'apoptose des cellules tumorales, ce qui indique que la combinaison de l'apigénine et de l'inhibiteur de l'autophagie pourrait constituer une stratégie de traitement antitumorale prometteuse. .
6. Augmenter la consommation d'ATP des cellules
Afin de faire face aux chocs environnementaux tels que la radiothérapie et la chimiothérapie, les cellules tumorales doivent augmenter leur production d’ATP proportionnellement pour répondre à la demande énergétique de changements phénotypiques complexes, mais cela réduira considérablement leur viabilité. Par exemple, certaines tumeurs réguleront à la hausse le niveau de pompe d’efflux de médicament dans la membrane cellulaire, mais lorsque le vérapamil agira ensemble, cela augmentera la consommation d’ATP des cellules tumorales.
Le vérapamil est un substrat non chimiothérapeutique de la pompe à glycoprotéine P, qui peut activer l'activité ATPase, ce qui consommera beaucoup d'énergie. Lorsque la concentration est inférieure au niveau toxique, le vérapamil peut restaurer le phénotype de pompe à multirésistance aux médicaments des cellules de surexpression de la glycoprotéine P. Gatenby et d'autres pensent que cette stratégie de traitement consistant à « réduire l'offre et augmenter la demande » peut en théorie produire un effet de désensibilisation, améliorant ainsi le taux de survie des souris porteuses de tumeurs.
7. Contrôler l’énergie d’origine alimentaire
La base pour laquelle les patients atteints de cancer contrôlent l’énergie d’origine alimentaire est de réduire leur apport en glucose et d’induire un état cétosique. Dans des conditions de limitation d'énergie ou d'exercice physique intense, le métabolisme des acides gras produira des cétones, qui seront converties en acétyl-CoA et entreront dans le cycle de l'acide tricarboxylique et la chaîne de transfert d'électrons.
Les cellules normales peuvent utiliser des cétones, mais les cellules tumorales ne peuvent pas utiliser de cétones en raison d'un dysfonctionnement de la phosphorylation oxydative. Par conséquent, le contrôle de l’énergie d’origine alimentaire placera la tumeur face à un dilemme : (1) la glycolyse diminuera ; (2) Les tissus tumoraux affamés ne peuvent pas remplacer le glucose par des corps cétoniques.
Seyfried et coll. ont découvert que le retard de croissance des gliomes transplantés in situ chez la souris était lié à la diminution du taux de glucose et à l'augmentation du taux de corps cétoniques in vivo. Maurer et coll. ont découvert que les cellules de gliomes dépendantes du glucose, contrairement aux cellules neuronales bénignes, ne peuvent pas utiliser la substance cétonique - l'hydroxybutyrate.
Jusqu’à présent, il n’y a pas eu d’essai clinique randomisé sur la restriction énergétique d’origine alimentaire. Cependant, deux rapports de cas ont apporté des résultats encourageants pour tout le monde. En 1995, Nebeling et d'autres ont rapporté que la période de progression sans maladie des enfants atteints d'astrocytome malin avancé ayant reçu un traitement cétogène à long terme (c'est-à-dire manger beaucoup d'aliments riches en graisses) était de 12 mois.
Seyfried et coll. ont rapporté qu'une patiente de 65- ans atteinte de glioblastome multiforme recevait un traitement de routine et qu'un régime cétogène de 600 calories était obligatoire chaque jour. Bien que le patient ait perdu 20 % de poids après 2 mois de traitement, la tumeur n'a pas récidivé dans les 10 semaines suivant la fin du traitement diététique. Malgré ces résultats expérimentaux positifs et une solide base théorique, il n’existe actuellement aucun plan de traitement standardisé.
Compte tenu de la perte de poids des patients cancéreux atteints de cachexie, il semble difficile de mettre en œuvre un régime de restriction calorique, un régime hypoglycémique ou un régime thérapeutique cétogène. Cependant, en effectuant une recherche sur le site officiel des essais cliniques, on peut constater qu'un essai clinique randomisé intitulé « régime de restriction calorique, régime cétogène et jeûne transitoire (ERGO2) pour les patients atteints de glioblastome récurrent pendant la chimiothérapie » est en cours, et au moins quatre études impliquant des régimes cétogènes pour des patients atteints de différents types de tumeurs en sont à la première phase des essais cliniques.
Dans un avenir proche, davantage de données devraient être disponibles pour prouver l’efficacité de cette thérapie de contrôle énergétique d’origine alimentaire, seule ou en combinaison avec d’autres thérapies.
8. Applications d'imagerie
Il existe deux biomarqueurs qui peuvent indiquer la production d'ATP de la tumeur, il s'agit du 2-[18F] fluoro-2-désoxy-glucose (FDG) et du Tc-technétium-méthoxyisobutyle (Tc-Sestamibi). La TEP est depuis longtemps le principal moyen de dépistage des tumeurs malignes.
Tc-MIBI est le substrat du système de pompe à glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance multidrogue (MRP). Il peut non seulement afficher l'état de fonctionnement des pompes à efflux de médicaments (plus le taux de clairance du Tc-MIBI est rapide, plus le niveau de concentration des pompes à efflux de médicaments est élevé, et vice versa), mais également augmenter le taux de renouvellement de l'ATP de ces pompes, ce qui rend possible le traitement et le diagnostic. Cette stratégie de diagnostic et de traitement est entrée dans la deuxième phase de la pratique clinique. Théoriquement, le statut ATP des cellules tumorales peut être surveillé en temps réel grâce à la réticulation PET et Tc-MIBI.
9.conclusion
Les organisations criminelles et les terroristes ont besoin d'un soutien financier pour commettre des actes criminels, et la source des fonds constitue le point de départ des forces de l'ordre pour réprimer et désintégrer ces organisations criminelles. De même, l'ATP et le NADH, en tant qu'énergie cellulaire et monnaie redox, jouent un rôle important dans l'apparition, le développement, l'invasion et les métastases des tumeurs, qui constituent la faiblesse mortelle des tumeurs.
Les organisations criminelles ont la capacité de réaliser des investissements diversifiés. Lorsqu'un compte est gelé, ils peuvent activer les fonds d'autres comptes. Contrairement aux organisations criminelles, le « producteur » d’ATP tumoral est extrêmement inefficace dans le métabolisme glycolyse/glutamine ; De plus, l’hypoxie inhospitalière et le microenvironnement acide confèrent aux cellules tumorales une résistance à la chimiothérapie et les obligent à améliorer le niveau de glycolyse pour compenser la perte d’énergie provoquée par la phosphorylation oxydative.
Le cancer semble maudit par l’énergie, ce qui rend le métabolisme tumoral très fragile. Afin d’avoir une résistance acquise durablement aux médicaments, il est nécessaire de faire correspondre l’environnement correspondant de l’offre et de la demande. Une fois que l'apport d'ATP dans les cellules tumorales est insuffisant, la faible productivité devient un point fatal, ce qui aggravera encore l'environnement « affamé » des cellules.
Comme d’autres maladies, le traitement des tumeurs repose sur les différences de mutations génétiques individuelles. Cependant, lors de la réalisation d'un traitement individualisé, nous ne pouvons pas ignorer l'idée thérapeutique de limitation énergétique. Selon le mode de pensée téléologique, la raison de l'existence des cellules tumorales est la survie, qui nécessite rapidement une grande quantité d'ATP pour répondre à la demande énergétique des cellules, aux besoins de biosynthèse et maintenir l'état redox des cellules.
Les voies de signalisation tumorigènes classiques sont généralement réticulées avec des voies métaboliques, telles que les voies PI3K/AKT et mTOR, qui favorisent directement ou indirectement la biosynthèse et la prolifération cellulaire, et produisent finalement un nouveau concept : une stratégie thérapeutique combinée d'inhibition de la voie de signal et de restriction énergétique.
La microéconomie estime que si la demande totale d'une ressource spécifique dépasse l'offre, une pénurie s'ensuivra, et si la pénurie est universelle et chronique, les conséquences conjointes se propageront dans tout le système économique. De même, si le niveau d’ATP dans les cellules est insuffisant en raison de l’action d’un médicament ou du contrôle des aliments, la pression énergétique générée force les cellules tumorales à redistribuer l’ATP là où il est le plus nécessaire, comme pour la survie.
Cette redistribution conduira à l’obstruction d’autres activités cellulaires énergivores, telles que la pompe à efflux de médicaments pilotée par l’ATP ou l’inactivation épigénétique des gènes suppresseurs de tumeurs. L'inhibition de ces activités cellulaires énergivores peut améliorer la sensibilité des cellules tumorales à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Pour cette raison, qui constitue l’argument principal de cet article, la restriction énergétique est une stratégie thérapeutique réalisable, surtout lorsqu’elle est combinée avec d’autres méthodes de traitement.
Donner une nouvelle chimiosensibilité aux cellules tumorales auparavant résistantes aux médicaments pourrait entraîner des changements géométriques dans le traitement de la tumeur, allant d'une thérapie continue linéaire à une réintervention de radiothérapie/chimiothérapie en boucle, ce qui pourrait améliorer considérablement le taux de survie global des patients atteints de tumeur et transformer le cancer en une maladie chronique courante. maladie.
Idéalement, la thérapie combinée et la thérapie sans chevauchement peuvent inclure des médicaments pour inhiber la glycolyse, la voie des pentoses phosphates, le métabolisme de la glutamine, l'autophagie et des stratégies sans chimiothérapie (telles que le vérapamil, qui peut aggraver le renouvellement de l'ATP médié par le MDR et qui consomme beaucoup d'énergie). les stratégies sont directement ciblées sur la production d’ATP, qui produira les résultats de traitement les meilleurs et les plus efficaces.
L’ATP est le point d’appui autour duquel tourne tout le « système économique » tumoral. En tant que levier, la stratégie de thérapie anti-énergétique peut stimuler le « système économique » de la tumeur et normaliser la stratégie actuelle de thérapie tumorale.